糖尿病肾病的发病机制

糖尿病性肾病属糖尿病心、脑、肾三大严重并发症之一。糖尿病肾病的发病机制是多方面的，主要有以下几方面：

(1)血流动力学改变在糖尿病早期甚至新诊断的IDDM和某些NIDDM病人，表现有GFR明显增多，这种肾小球高滤过状态常伴有肾血流量(RPF)增加和肾体积增大。动物实验证明，在整个肾脏或单个肾单位GFR增加40％。Stalder与Schmicl指出，这种早期改变可能与随后发生糖尿病性肾病有关，因为GFR和滤过分数(FF)的增加，伴随肾小球毛细血管壁滤过压和通透性的增加而引起形态学损害。Mogensen等也证明临床糖尿病早期GFR增高的病人，较之早期无高滤过改变者，以后更容易发生蛋白尿和临床糖尿病性肾病。

对糖尿病病人早期GFR增高机制的基础与临床，首先认为与病人的高血糖状态有关，由于高血糖增加了肾血流量而使GFR增高，在给予胰岛素治疗后，随着血糖的下降GFR也下降，甚至增大的肾脏也能恢复。急性试验证明胰岛素本身没有使GFR增高的作用，但高水平的胰高血糖素和生长激素可使GFR增高约6％。肾素一血管紧张素对GFR影响甚微。另外，饮食组成可影响肾功能，已证明高蛋白质负荷后GFR明显增高，IDDM病人给予3周的低蛋白饮食干预治疗后，GFR降低，尿蛋白排出减少。动物实验证明，低蛋白饮食减少了肾小球内压力和血流量，从而使单个肾小球的GFR降低，反之，会增加肾小球灌注压力和滤过，则加速了糖尿病动物发生肾脏损害。

(2)蛋白非酶糖化在糖尿病性肾病发生中的作用高血糖可以引起循环蛋白，如血红蛋白、血清白蛋白，以及包括细胞外基质和细胞膜成分的组织蛋白发生非酶糖化。糖尿病性肾病的病理改变特点即GBM增厚和系膜基质增加。这一方面是由于GBM胶原合成的增加，另一方面是由于GBM糖化胶原蛋白的降解减少。由于蛋白糖化导致GBM和系膜基质胶原蛋白分子重排，使胶原蛋白正常的降解减慢。近年来认为后者可能是GBM胶原堆积和GBM增厚的主要机制。但要指出很可能糖尿病胶原合成增加在早期是主要的，而降解减慢则主要在晚期。

(3)多元醇通道活性增加 正常与醛糖还原酶(AR)相关的多元醇通道(pp)相对而言是不活动的，血糖正常时葡萄糖很少受AR作用而减少，但在高血糖状态，在葡萄糖不需要胰岛素就能自由进入的组织中，如晶状体、神经和血管壁，葡萄糖浓度超过了糖原合成及葡萄糖氧化的能力，结果pp活化，葡萄糖成为AR的底物，使葡萄糖转变为山梨醇，进而在山梨醇脱氢酶催化下转变为果糖。

由于山梨醇不易透出细胞膜而果糖又很少能进一步代谢，以致细胞内山梨醇和果糖堆积，结果：①引起细胞高渗肿胀和破坏；②多元醇含量增加，AR活性增高使醇糖和醛糖含量都增加，导致胶原增加，基底膜增厚；③引起肌醇(MI)代谢异常。正常细胞内普遍存在少量MI，MI直接参与膜磷脂酰肌醇(PI)池的合成与调节。pp活化导致细胞内MI降解，细胞内MI池消耗和含量减少，PI合成受限，而PI减低引起了细胞膜Na+、K+、ATP酶活性降低并引起了细胞结构与功能的异常。动物实验观察在发生高血糖2周内，pp活化改变了肾小球PI代谢，导致Na+、K+、K+、P酶活性下降，6周后组织的肌醇含量减低。这种改变可被醛糖还原酶抑制剂(ARI)阻止。对系膜细胞培养研究也显示对这型细胞的pp也需要这些酶。因此高血糖通过活化PP改变了MI代谢和干扰了Na+、K+、ATP酶在肾小球内某一点或多处的正常调节作用，而参与了实验性糖尿病早期的‘肾小球高滤过改变，这一机制可能直接影响到肾小管血管或系膜的成分，并间接改变这些组织成分对各种激动剂的反应。必须强调PP活化的主要作用，可能只是慢性高血糖损害各种组织结构的启动因素和促进因素。

4)肾小球滤过屏障的改变组化分析无论是IDDM或NIDDM，肾组织的硫酸蛋白聚糖含量均减少。其他研究也证明在实验性糖尿病鼠的GBM和其他组织的硫酸糖胺聚糖(GAG)的浓度降低。GBM中蛋白聚糖的高度阴离子，决定了毛细血管滤过屏障的电荷选择性。所以GBM上硫酸GAG的电荷改变对糖尿病或其他原因尿蛋白时肾小球通透性的改变起着重要作用。糖尿病GBM通透性的增加，至少部分地归咎于GBM阴电荷减少。

GBM中硫酸类肝素的减少是由合成减少、降解增加及与GBM糖蛋白相互作用的能力不足所致。蛋白聚糖通过与其他糖蛋白如层粘蛋白、纤维蛋白的相互作用，维持细胞外基质的整合性，糖尿病高血糖干扰了硫酸类肝素与细胞表面和细胞外基质在其结合位点处的相互作用，可能是结构蛋白非酶糖化和与蛋白聚糖相作用的细胞膜脂改变的结果。这种改变在GBM结构和功能的整合性上可能起了重要的作用。

(5)其他可能的因素糖尿病病人的前列腺素合成增加，可能与糖尿病早期肾脏高灌注和肾小球高滤过改变有关，各种前列腺素合成抑制剂可以消除糖尿病早期肾小球的血流动力学改变。目前已知糖尿病时前列腺素F4(PGE2)、前列环素(PGl2)、前列腺素F2α(PGF2α)和血栓素A2均增多。PGE2对肾 血管有扩张作用，实验证明糖尿病鼠肾小球PGFe合成增加，这种增加与血糖水平有关，只在血糖中度 增高(9～17mmol／L)时才有刺激PGE2合成增加的作用，血糖过高PGE2合成反而下降，但肾小球高 滤过和PGE2增高是一致的。糖尿病时PGl2的改变与PGE2相似，通过测定PGl2的代谢产物6Keto PGF1α，证明糖尿病鼠PGl2肾小球合成和尿的排出均增加，PGl2合成增加与糖尿病病程有关，只出现 在实验动物糖尿病的早期(1～2周)，4周后即下降。但在糖尿病肾小球系膜细胞培养中虽经多次传代后，合成仍高。糖尿病病人尿中血栓素(TXA2)的代谢产物TXB2排出增加，实验观察糖尿病鼠肾小 球TXA2合成增加。但对糖尿病TXA2合成增加的意义还不太清楚，尽管它有很强的缩血管作用，但在 决定肾血管反应方面，舒血管因素／缩血管因素的比值改变要比它们的绝对量的改变更为重要。糖尿病 时两种扩血管作用的PGE2和PGl2均增加，因而使比值倾向于血管扩张，而糖尿病时TXA2合成增加， 可能是对已经扩张的肾血管的顺应性反应。

(6)高血压对糖尿病性肾病的影响严格地讲高血压与糖尿病性肾病的发生没有直接关系，因为在糖尿病性肾病受累早期正常白蛋白尿阶段，GBM已开始增厚，系膜基质增加，但血压不高(只在应激情况下可暂时上升)，到微量白蛋白尿期血压才开始上升。不过血压升高后或原有高血压，皆可加重尿白蛋白的排出，加速糖尿病性肾病的进展和肾功能的恶化，而早期抗高血压治疗可以减少尿白蛋白的排出。因此高血压虽不是糖尿病性肾病的发病因素，但高血压能加速糖尿病性肾病的进展和恶化。

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