肺脓肿通常由口咽部的正常菌群被吸入到肺部，发生感染所致。通常，牙周疾病是导致肺脓肿的细菌的来源。机体有多种防御机制（如咳嗽）预防细菌进入肺部。感染主要发生于患者意识丧失或因为服用镇静药物、麻醉、酗酒、吸食毒品或有神经系统疾患而非常困倦不清楚时，因此无法咳嗽以清除吸入的细菌。免疫系统功能差的患者，肺脓肿可由非口咽典型细菌引起，如真菌或分枝杆菌（引起结核的病原菌）。可能导致肺脓肿的其他细菌为链球菌和葡萄球菌，包括可致严重感染的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）。

气道阻塞也可引起肺脓肿。如气管分支（支气管）被肿瘤或外源性异物阻塞，因阻塞物（黏液）以下的部位聚集分泌物，而形成脓肿。细菌有时会进入这些分泌物。阻塞物阻止充满细菌分泌物通过气道被咳出。

偶尔，机体其他感染部位的细菌或被感染的血凝块可通过血液到达肺部（败血症性肺栓塞）而引起肺脓肿。

通常，只出现一处肺脓肿的患者是由于吸气或气道阻塞所致。如果出现多处脓肿，则一般现于同一个肺。但当感染经血液播散到肺时，可形成双肺散在分布的肺脓肿。这种情况常见于使用脏的注射器或其他未经消毒方法的吸毒者。

最终，大多数脓肿破入气道，形成浓痰经咳嗽排除。破裂的脓肿在肺内一个内部充满液体和气体的空洞。有时脓肿破入肺和胸壁之间的腔（胸膜腔），在胸膜腔中出现脓液聚集，这种情况被称为脓胸（液体类型）。偶尔，如果脓肿破坏血管壁，可引起严重出血。