视点：李红良团队SJ近年发表20多篇高水平研究成果-刚刚过去的2020年是极不平凡的一年。相信很多科研团队在这一年都经历了比以往更多的艰辛和不易。“艰难方显勇毅，磨砺始得玉

成”。在这一年中，我们关注到武汉大学李红良团队共发表了28项重要的研究成果/综述，其中SCI影响因子高于10的有12篇，有6篇

影响因子超过了20。研究成果涵盖了冠肺炎临床大数据研究、代谢性疾病基础研究和心血管疾病基础研究等领域。

在冠肺炎临床大数据研究方向，李红良团队全方位地解析了冠肺炎合并心血管代谢性疾病患者的临床特征、风险因素、治疗方案、预

后和结局等系列国内外广泛关注但无充分临床证据的世界性难题。尤其是，李红良团队在全球首次回答了在冠合并高血压患者中，

ACEI/ARB类药物使用与显著降低的死亡率相关，终结了ACEI/ARB是否应该使用的激烈争论，为临床医生管理病人提供了直接指导，该

研究被美国AHA学会评为2020十大心血管病研究进展，也是中国一入选该榜单的重要研究成果。针对冠肺炎合并糖尿病患者的血糖

控制无明确参考范围的问题，李红良团队首次证实血糖水平维持在 mmol/L可显著降低死亡率，该成果被Cell Metabolism评

选为2020年度佳研究成果。针对广泛争议的激素使用问题，李红良团队在世界范围内首次明确了激素使用的边界，发现NLR（中性

粒细胞和淋巴细胞比值）> 的重症患者使用激素可以获益，而NLR≤的患者不仅不能获益，反而会增加副作用的风险。此外，

李红良团队首次报道了肝移植患者感染冠后临床特征和预后、系统研究了冠患者心脏/肝脏/肾脏损伤特征和危险因素、明确解析了不

同用药方案对患者预后的影响。李红良团队的研究产出了一批可直接应用于疫情防控和临床一线救治的创成果，为全球医疗资源挤兑

、冠肺炎及合并基础疾病的临床特征、冠肺炎患者用药方案和治疗策略提供了切实可行的“中国方案”。

在心血管和代谢性疾病基础研究方向，李红良团队分析了过去20年中国非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的流行病学特征和发展趋势，提

出亟待解决的NAFLD相关的政策导向和研究缺口；基于系统生物学筛选和深入的病理学及分子生物学研究，李红良团队发现并证实了

系列的非酒精性脂肪肝炎的治疗靶点；值得注意的是，他们首次发现低剂量、早期使用索拉菲尼（目前一肝癌一线用药）能够有效

治疗脂肪肝炎，并且不产生任何副作用。在心肌肥厚基础研究方向，李红良团队发现STEAP3、NOX5等是治疗病理性心肌肥厚及其导致

的心衰的潜在靶点，从而为心血管代谢性疾病的药开发提供了的途径与思路。

iNature系统盘点了其中的20篇重要成果：

冠肺炎临床大数据研究方向主要研究成果盘点：

【1】 2020年4月18日，国际心血管领域级杂志Circulation Research在线发表了武汉大学李红良团队题为“Associationof

Inpatient Use of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin IIReceptor Blockers With Mortality Among

Patients With Hypertension HospitalizedWith COVID-19”研究成果。在疫情早期，高血压合并冠患者是否应该继续使用ACEI/ARB

药物存在激烈争议：一方面，很多研究者和医生认为，ACEI/ARB可能导致SARS-COV-2受体ACE2表达上调，增加感染风险和疾病严重程

度，因此建议停用该类药物；另一方面，ACEI/ARB又可有效降低炎症、改善心功能、控制血压，因此建议继续使用该类药物。李红良

团队的该研究成果在国际上首次明确回答了继续使用ACEIs/ARBs类药物不仅不会增加高血压合并冠肺炎患者的死亡风险，相反还可能

降低此类患者的死亡风险。该研究为高血压合并冠肺炎患者的临床用药提供了关键的决策依据（ ）。该研究入选2020年AHA十大心血

管病研究进展，也是中国一入选的该榜单的重要研究成果。

【2】2020年4月30日，武汉大学李红良、黄晓东、张丙宏及广东药科大学郭姣共同通讯在Cell Metabolism 在线发表题

为“Association of Blood Glucose Control andOues in Patients with COVID-19 and Pre-existing Type 2 Diabetes”的

研究论文，该研究对中国湖北省的7，337例COVID-19病例进行了一项回顾性，多中心的研究，其中952例已经存在T2D。在当时，很多

临床医生已经认识到糖尿病会增加冠肺炎严重程度和死亡率，但是没有明确的血糖控制范围和管理方案。李红良团队的该研究成果在

全球范围内首次明确证明：血糖控制良好，即维持血糖变异范围在/L，与冠肺炎合并糖尿病患者死亡率显著降低密切相

关（ ）。

【3】2021年1月5日，李红良团队在Cell Metabolism在线发表题为“The neutrophil-to-lymphocyte ratio determines clinical

efficacy ofcorticosteroid therapy in patients with COVID-19”的研究论文，该研究在全球范围内首次明确了冠肺炎治疗中糖

皮质激素（以下简称“激素”）用药的边界。此前，激素被认为是一能够有效降低冠肺炎患者死亡率的治疗药物，但是激素对于改

善冠肺炎患者的临床结局和降低死亡率的作用一直存在很大的不确定性。支持观点认为：激素的抗炎功能显著，当患者出现严重炎性

反应时，使用激素有助于抑制炎性分泌物，增强肺部功能，降低患者死亡率。反对观点认为：冠肺炎患者用大剂量激素治疗存在继发

感染、病毒清除时间延长、升高血糖等风险。因此，尽早明确激素药物的“使用边界”是冠肺炎治疗中迫切需要解决的临床问题。李

红良团队该研究成果首次明确：当NLR值高于时，使用激素和降低死亡率改善预后显著相关；当NLR值低于时，使用激素不仅

不能获益，反而会增加高血糖和感染的风险。这一“明确边界”在临床中的应用，将有望降低冠肺炎死亡率并大幅减少激素用药不良

反应的发生。

【4】 2020年3月27日，武汉大学李红良及袁玉峰共同通讯在Hepatology 在线发表题为“PerioperativePresentation of COVID‐19

Disease in a Liver Transplant Recipient”的研究论文，该研究在全球范围内首次报告了肝细胞癌（HCC）患者在围手术期接受了

肝移植并经历了COVID-19感染后的临床特征。该患者经过强化治疗后肺部感染有所改善，但仍表现出长时间的发热，淋巴细胞减少和

肝功能不稳定。重要的是，肝移植患者携带病毒的时间明显延长，并且病毒载量随着免疫抑制剂剂量的增加呈现明显增加的趋势。因

此，需要制定严格筛选指南，以帮助减少进一步的传播。此外，移植后感染COVID-19的患者应延长随访时间（ ）。

【5】2020年5月2日，武汉大学李红良、张丙宏、袁玉峰及黄晓东共同通讯在Hepatology 在线发表题为“Longitudinal

associationbetween markers of liver injury and mortality in COVID‐19 in China”的研究论文，该研究明确报告了冠患者肝

损伤指标水平和时间分布和动态模式，并确定了肝脏损伤的相关因素和死亡风险。由于肝损伤指标（尤其是AST）升高与死亡风险密

切相关，因此该研究表明应在监测期间监测这些参数（ ）。

【6】2020年7月14日，武汉大学李红良等团队在Hypertension 在线发表题为“Redefining cardiac biomarkers in

predictingmortality of inpatients with COVID-19”的研究论文，该研究发现在COVID-19患者中，心脏生物标志物【高敏心肌肌

钙蛋白(hs-cTnI)、氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌红蛋白（MYO）、肌酸激酶（CK）】的升高与28

天死亡显著相关。该研究还建立了一套适用于冠肺炎患者死亡风险预测的心损伤肌标志物水平临界值，仅为传统临床心肌损伤参考值

上限的19%~50%。这些发现可以帮助更好地管理COVID-19患者以改善预后。重要的是，建立的与COVID-19相关的心脏生物标志物的临

界水平可能成为将来的前瞻性研究和临床试验的有用标准。

【7】2020年10月2日，武汉大学李红良团队Cell子刊Med 上发表了题为“Kidney FunctionIndicators Predict Adverse Oues

of COVID-19”的重要研究成果，该项研究提供了明确临床依据，在全球首次阐明了入院血尿酸水平降低与冠患者死亡率及不良结局

密切有关，并证实血尿素氮升高与死亡风险高度相关。面对冠肺炎的全球蔓延及医疗资源紧缺的困境，该研究成果为冠入院患者的早

期风险分层、临床资源调配、临床诊治方案确定提供了直接指导。该研究于2020年12月入选Med 主编推荐的2020年度五大高关注研究

论文（ ）。

【8】2020年8月20日，武汉大学、中南大学、华中科技大学、加州大学洛杉矶分校等多机构合作，李红良、姬燕晓、折志刚、魏翔、

袁玉峰共同通讯在Cell Metabolism 在线发表题为“Metformin Use Is Associated with Increased Incidence of Acidosis but

notMortality in Individuals with COVID-19 and Pre-existing Type 2 Diabetes”的研究论文，该研究对1213例住院的COVID-19

和先前已患有T2D的患者进行的回顾性研究表明。在疫情早期，冠合并糖尿病患者的降糖药使用方案一直存在争议，二甲双胍是常

用的糖尿病一线用药。一方面，二甲双胍可能增加酸中毒风险；另一方面，二甲双胍的抗炎作用和保护心脏的作用可能使冠合并糖尿

病患者更大获益。李红良团队的该研究成果明确证实，二甲双胍的使用与酸中毒的发生率显著相关，特别是在严重COVID-19的情况下

，但与28天的COVID-19相关的死亡率无关。此外，二甲双胍的使用与减少心力衰竭和炎症显著相关。该研究发现支持在有糖尿病基础

的COVID-19患者中继续二甲双胍治疗，但是在严重COVID-19的患者中应密切监测酸中毒和肾功能（ ）。

【9】2020年6月24日，武汉大学、中南大学、华中科技大学、广东药科大学等多单位合作，李红良、蔡菁菁、王义斌、夏家红及郭姣

共同通讯在Cell Metabolism 在线发表题为“In-hospital Use of Statins is Associated with a Reduced Risk of

Mortalityamong Individuals with COVID-19”的研究论文，该研究在全球首次明确证明了使用他汀类药物，与降低冠肺炎患者的死

亡率显著相关：使用他汀类药物组的28天全因死亡率为%，明显低于非他汀类药物组%的死亡率。该研究为涉及他汀类药物治疗

COVID-19的前瞻性研究和随机对照试验提供了支持和指导，以进一步明确他汀类药物降低冠肺炎死亡率的效应。此外，本研究也为为

他汀类药物或他汀类药物与普利类/沙坦类（ACEI/ARBs）降压药联合治疗冠肺炎患者的安全性，提供了关键的支撑证据。（ ）。

【10】2020年6月3日，武汉大学李红良团队在Hypertension 在线发表题为parativeImpacts of ACE (Angiotensin-Converting

Enzyme) Inhibitors Versus Angiotensin IIReceptor Blockers on the Risk of COVID-19 Mortality”的研究论文，该研究基于

大规模的回顾性研究，证明了在医院内使用ACE抑制剂/ ARBs与有高血压、冠心病以及高血压合并冠心病基础疾病的COVID-19住院患

者28天死亡的风险较低相关。这些数据表明，在COVID-19的情况下，与非ACE抑制剂/ ARB相比，高血压和冠状动脉疾病患者可从服用

ACE抑制剂/ ARB获得益处。

【11】2020年4月15日，心血管级杂志Circulation 在线发表了武汉大学李红良教授与加拿大渥太华大学心脏中心的PeterP. Liu教

授合作的题为“The Scienceunderlying COVID-19： Implications for the Cardiovascular System”的深度综述文章。该文章围绕

COVID-19对心血管系统的影响，从临床和基础的角度对COVID-19进行了系统地梳理和阐述，为疫情早期冠肺炎的基础研究和临床治疗

提供了全面的参考和指导（ ）。

【12】2020年4月7日，武汉大学李红良等人在Clinical Science 在线发表题为“ACE2 the Janus-faced protein – from

cardiovascular protection to severeacute respiratory syndrome-coronavirus and COVID-19 ”的文章，该文章系统介绍了

SARS-COV-2受体ACE2的生理学功能，同时阐述了ACE2在COVID-19中潜在的治疗作用，为冠肺炎的用药方案选择和药物研发方向提供了

系统的参考（ ）。

心血管代谢性疾病基础研究方向主要研究成果盘点：

【13】2020年2月3日，武汉大学李红良团队在Hepatology 在线发表题为“Epidemiologicalfeature of NAFLD from 1999 to 2018

in China”的研究论文，该研究使用系统评价和荟萃分析方法分析和总结了过去20年中国NAFLD的流行病学特征。数据显示，NAFLD人

口迅速增长，已经成为晚期肝病及其并发症（例如HCC）的主要病因。更重要的是，NAFLD呈现明显的年轻化趋势。此外，NAFLD患者

的BMI和遗传风险存在很大的种族差异。NAFLD的区域流行病学模式表明，经济、环境和生活方式是疾病进展的关键因素。分析还表明

，由于诊断工具不足和缺乏有效的药物，许多患者仍未得到有效的诊断和治疗。研究提出未来亟待解决的与NAFLD相关的政策和

研究工作中的知识缺口，以减轻NAFLD疾病风险负担（ ）。

【14】2020年5月5日，武汉大学李红良团队在Cell Metabolism 在线发表题为“Low-DoseSorafenib Acts as a Mitochondrial

Uncoupler and Ameliorates NonalcoholicSteatohepatitis”的研究论文。索拉菲尼是目前肝细胞癌（HCC）治疗的一一线用药，

但副作用大，并且仅能延长患者个月的生存期，因此病人接受程度低。NASH是HCC的重要诱发因素，李红良研究团队发现小剂量、

早期索拉菲尼治疗能够有效治疗NASH引起的HCC。更重要的是，该研究发现小剂量索拉非尼早期治疗可以有效预防小鼠和猴子中NASH

的进展，而未发现任何明显的不良事件，该剂量相当于HCC临床剂量的十分之一。从机理上讲，索拉非尼在NASH中的获益与其在肝癌

中的典型激酶靶标无关，而主要依赖线粒体解偶联以及激活AMP激活的蛋白激酶（AMPK）。这种的索拉菲尼用药策略具有直接转化为

抗NASH治疗的潜力，且可以有效避免不良事件的发生。

【15】2020年3月19日，武汉大学李红良，姬燕晓及中南大学蔡菁菁共同通讯在Hepatology 在线发表题为“Hepatic Regulator ofG

protein Signaling 5 Ameliorates NAFLD by Suppressing TAK1‐JNK/p38 Signaling”的研究论文，该研究发现在肝细胞中，G蛋

白调控分子RGS5是NAFLD进展的有效抑制分子。RGS5直接与TAK1结合，抑制其过度磷酸化和下游JNK / p38信号级联的激活。研究表明

，RGS5可特异性的在病理条件下调控TAK1活性，是治疗NAFLD的的潜在靶分子( )。

【16】2020年4月7日，武汉大学李红良，折志刚及徐海波共同通讯在Cell Metabolism 在线发表题为“TNFAIP3 Interacting

Protein 3Overexpression Suppresses Nonalcoholic Steatohepatitis by Blocking TAK1Activation”的研究论文，该研究确定了

TNFAIP3相互作用蛋白3（TNIP3）作为一种型的NASH抑制因子。 肝细胞特异性TNIP3过表达会减弱高脂和高胆固醇（HFHC）饮食以及

高脂/高胆固醇加高果糖/蔗糖（HFF）两种饮食诱导的小鼠NASH的进展。TNIP3的这种抑制作用独立于其经典的作为TNFAIP3抑制子的

作用。该研究首次发现，TNIP3直接与TAK1相互作用，并通过E3连接酶TRIM8抑制TAK1在肝细胞中的泛素化和激活。值得注意的是，腺

病毒介导的TNIP3在肝脏中的表达有效阻断了NASH在小鼠中的进程。这些结果表明，TNIP3可能是NASH的有前景的治疗靶标( )。

【17】2020年2月27日，武汉大学李红良团队在Circulation Research 在线发表题为“Nonalcoholic Fatty Liver Disease

Pandemic Fuels the Upsurge inCardiovascular Diseases”的综述文章，该综述系统分析并总结了支持NAFLD作为心血管疾病的流

行病危险因素的临床证据，并讨论了在NAFLD加快心血管疾病进程的主要机理。后，该综述讨论了NAFLD的潜在治疗方法及其对心血

管疾病的潜在影响，并提出重视NAFLD管理对于预防心血管疾病具有重要的临床意义。（ ）。

【18】2020年8月31日，武汉大学朱丽华，李红良及黄赞共同通讯在Hypertension 在线发表题为“STEAP3 (Six-

TransmembraneEpithelial Antigen of Prostate 3) Inhibits Pathological Cardiac Hypertrophy”的研究论文，该研究首次发现

STEAP3是病理性心脏肥大的关键负调控因子。该研究发现，STEAP3的表达随病理性心肌肥厚程度明显降低。在主动脉缩窄诱导的小鼠

心脏肥大模型中，STEAP3缺乏明显恶化了心脏肥大和纤维化，而在心肌细胞特异性STEAP3过表达的小鼠中观察到相反的表型。从机制

上讲，该研究证明了STEAP3直接与Rho家族小GTPase 1结合并抑制了下游MAPK信号级联反应的激活。值得注意的是，STEAP3的抗肥大

作用在很大程度上被组成型活性突变体Rac1（G12V）的过表达所阻断。该研究表明，STEAP3通过阻止Rac1依赖性信号传导级联的激活

而充当病理性心肌肥大的型抑制因子，有助于探索病理性心肌肥大治疗的有效治疗策略（ ）。

【19】2020年7月20日，武汉大学李红良等团队在Hypertension 在线发表题为“Ca2+-Dependent NOX5 (NADPH Oxidase5)

Exaggerates Cardiac Hypertrophy Through Reactive Oxygen Species Production”的研究论文，该研究首次发现Ca2 +调节的

NOX5加重氧化应激和MAPK介导的心肌肥大和收缩功能障碍。该研究发现，NOX5在心力衰竭病人的心脏中表达增加。人源性心脏特异性

NOX5转基因小鼠在压力超负荷和血管紧张素Ⅱ输注后，表现出明显加重的左心室肥厚、间质纤维化和收缩功能障碍。机制研究发现，

NOX5的功能依赖于与活性氧水平的增加和氧化还原敏感MAPK的激活。该研究首次发现，NOX5参与氧化应激和MAPK介导的心肌肥大和收

缩功能障碍，是治疗心力衰竭的潜在靶点。

【20】2020年5月5日，武汉大学折志刚，李红良等人在J Am Heart Assoc 在线发表题为“CARD3 Promotes CerebralIschemia-

Reperfusion Injury Via Activation of TAK1”的研究论文，该研究表明，CARD3通过激活TAK1促进脑缺血再灌注（I-R）损伤，这

不仅揭示了I-R诱导的脑损伤的型调控轴，而且为脑卒中治疗及预后回复提供了的潜在的治疗方法。

激素被认为是目前一能够有效降低冠肺炎患者死亡率的治疗药物，但是激素对于改善冠肺炎患者的临床结局和降低死亡率的作用一

直存在很大的不确定性。在2003年非典期间，激素类药物曾救治了大批病人，但同时也带来了股骨头坏死等严重的并发症，有此前车

之鉴，激素在冠肺炎治疗中一直存在巨大的争议。疫情早期，针对激素治疗的态度明显分为两派：一派认为激素应尽早使用；另一派

认为激素弊大于利。

支持观点认为：激素的抗炎功能显著，当患者出现严重炎性反应时，使用激素有助于抑制炎性分泌物，增强肺部功能，降低患者死亡

率。

反对观点认为：冠肺炎患者用大剂量激素治疗存在继发感染、病毒清除时间延长、升高血糖等风险。

在此次冠肺炎的诊疗中，我国从一开始就对糖皮质激素类药物的使用表现出了谨慎的态度，激素使用有较为严格的限制条件。在国际

上，WHO早期曾旗帜鲜明地表达了反对态度。

2020年7月至9月之间，针对冠患者使用激素是否获益的临床试验结果陆续发布，提示激素对于重症患者具有明显的保护作用。2020年

9月2日，WHO经过对随机临床试验的前瞻性荟萃分析，发布的激素使用指南：

强烈建议使用全身用糖皮质激素来治疗重症和危重症冠肺炎患者

条件性建议在治疗非重症冠肺炎患者中不使用糖皮质激素

但是，指南中对于重症的判读并没有明确、客观、可量化的指标，临床医生对于激素到底应该什么时候用仍然非常迷茫。因此，尽早

明确激素药物的“使用边界”是冠肺炎治疗中迫切需要解决的临床问题。

针对这一亟待解决的临床难题，该研究收集了湖北省21家医院冠患者临床数据，建立了一个超过15000位冠住院病人的数据库（这也

是全球大的冠住院患者数据库之一）。通过严格的建模计算、分析、验证，该研究团队发现：“中性粒细胞—淋巴细胞比值（NLR

）”与冠患者的死亡风险以及使用激素是否获益密切相关。当NLR值高于时，使用激素和降低死亡率改善预后显著相关；当NLR值

低于时，使用激素不仅不能获益，反而会增加高血糖和感染的风险。

冠肺炎合并糖尿病将显著增加患者死亡率，而激素一个不可忽视的副作用就是升高血糖。该研究在糖尿病患者中进一步分析了激素使

用对死亡率和治疗效果的影响，发现糖尿病患者中使用激素不能明显降低死亡率或改善治疗效果，反而会增加继发感染和升高血糖的

副作用。

文章模式图（图源自Cell Metabolism ）

这一研究结果意义重大，首次明确回答了对于冠肺炎的治疗中，冠患者在怎样的情况下使用激素药物治疗可获得大益处，有助于更

好的指导临床激素用药。而且，NLR也是容易获得的血常规数据之一，其临床使用简便、高效、易行，对于激素药物的临床使用具

有明确而重要的指导意义。

当前，冠疫情仍处于全球大流行时期，严重威胁各国人民生命安全和身体健康。激素作为目前一能够显著降低患者死亡率的，

但是缺乏明确、客观、可量化的指标界定在什么样的病人中使用。该研究成果的问世，将帮助临床医生更准确的判断使用激素的时机

。

参考消息：

刚刚过去的2020年是极不平凡的一年。相信很多科研团队在这一年都经历了比以往更多的艰辛和不易。“艰难方显勇毅，磨砺始得玉

成”。在这一年中，我们关注到武汉大学李红良团队共发表了28项重要的研究成果/综述，其中SCI影响因子高于10的有12篇，有6篇

影响因子超过了20。研究成果涵盖了冠肺炎临床大数据研究、代谢性疾病基础研究和心血管疾病基础研究等领域。

在冠肺炎临床大数据研究方向，李红良团队全方位地解析了冠肺炎合并心血管代谢性疾病患者的临床特征、风险因素、治疗方案、预

后和结局等系列国内外广泛关注但无充分临床证据的世界性难题。尤其是，李红良团队在全球首次回答了在冠合并高血压患者中，

ACEI/ARB类药物使用与显著降低的死亡率相关，终结了ACEI/ARB是否应该使用的激烈争论，为临床医生管理病人提供了直接指导，该

研究被美国AHA学会评为2020十大心血管病研究进展，也是中国一入选该榜单的重要研究成果。针对冠肺炎合并糖尿病患者的血糖

控制无明确参考范围的问题，李红良团队首次证实血糖水平维持在 mmol/L可显著降低死亡率，该成果被Cell Metabolism评

选为2020年度佳研究成果。针对广泛争议的激素使用问题，李红良团队在世界范围内首次明确了激素使用的边界，发现NLR（中性

粒细胞和淋巴细胞比值）> 的重症患者使用激素可以获益，而NLR≤的患者不仅不能获益，反而会增加副作用的风险。此外，

李红良团队首次报道了肝移植患者感染冠后临床特征和预后、系统研究了冠患者心脏/肝脏/肾脏损伤特征和危险因素、明确解析了不

同用药方案对患者预后的影响。李红良团队的研究产出了一批可直接应用于疫情防控和临床一线救治的创成果，为全球医疗资源挤兑

、冠肺炎及合并基础疾病的临床特征、冠肺炎患者用药方案和治疗策略提供了切实可行的“中国方案”。

在心血管和代谢性疾病基础研究方向，李红良团队分析了过去20年中国非酒精性脂肪肝病（NAFLD）的流行病学特征和发展趋势，提

出亟待解决的NAFLD相关的政策导向和研究缺口；基于系统生物学筛选和深入的病理学及分子生物学研究，李红良团队发现并证实了

系列的非酒精性脂肪肝炎的治疗靶点；值得注意的是，他们首次发现低剂量、早期使用索拉菲尼（目前一肝癌一线用药）能够有效

治疗脂肪肝炎，并且不产生任何副作用。在心肌肥厚基础研究方向，李红良团队发现STEAP3、NOX5等是治疗病理性心肌肥厚及其导致

的心衰的潜在靶点，从而为心血管代谢性疾病的药开发提供了的途径与思路。

iNature系统盘点了其中的20篇重要成果：

冠肺炎临床大数据研究方向主要研究成果盘点：

【1】 2020年4月18日，国际心血管领域级杂志Circulation Research在线发表了武汉大学李红良团队题为“Associationof

Inpatient Use of Angiotensin-Converting Enzyme Inhibitors and Angiotensin IIReceptor Blockers With Mortality Among

Patients With Hypertension HospitalizedWith COVID-19”研究成果。在疫情早期，高血压合并冠患者是否应该继续使用ACEI/ARB

药物存在激烈争议：一方面，很多研究者和医生认为，ACEI/ARB可能导致SARS-COV-2受体ACE2表达上调，增加感染风险和疾病严重程

度，因此建议停用该类药物；另一方面，ACEI/ARB又可有效降低炎症、改善心功能、控制血压，因此建议继续使用该类药物。李红良

团队的该研究成果在国际上首次明确回答了继续使用ACEIs/ARBs类药物不仅不会增加高血压合并冠肺炎患者的死亡风险，相反还可能

降低此类患者的死亡风险。该研究为高血压合并冠肺炎患者的临床用药提供了关键的决策依据（ ）。该研究入选2020年AHA十大心血

管病研究进展，也是中国一入选的该榜单的重要研究成果。

【2】2020年4月30日，武汉大学李红良、黄晓东、张丙宏及广东药科大学郭姣共同通讯在Cell Metabolism 在线发表题

为“Association of Blood Glucose Control andOues in Patients with COVID-19 and Pre-existing Type 2 Diabetes”的

研究论文，该研究对中国湖北省的7，337例COVID-19病例进行了一项回顾性，多中心的研究，其中952例已经存在T2D。在当时，很多

临床医生已经认识到糖尿病会增加冠肺炎严重程度和死亡率，但是没有明确的血糖控制范围和管理方案。李红良团队的该研究成果在

全球范围内首次明确证明：血糖控制良好，即维持血糖变异范围在/L，与冠肺炎合并糖尿病患者死亡率显著降低密切相

关（ ）。

【3】2021年1月5日，李红良团队在Cell Metabolism在线发表题为“The neutrophil-to-lymphocyte ratio determines clinical

efficacy ofcorticosteroid therapy in patients with COVID-19”的研究论文，该研究在全球范围内首次明确了冠肺炎治疗中糖

皮质激素（以下简称“激素”）用药的边界。此前，激素被认为是一能够有效降低冠肺炎患者死亡率的治疗药物，但是激素对于改

善冠肺炎患者的临床结局和降低死亡率的作用一直存在很大的不确定性。支持观点认为：激素的抗炎功能显著，当患者出现严重炎性

反应时，使用激素有助于抑制炎性分泌物，增强肺部功能，降低患者死亡率。反对观点认为：冠肺炎患者用大剂量激素治疗存在继发

感染、病毒清除时间延长、升高血糖等风险。因此，尽早明确激素药物的“使用边界”是冠肺炎治疗中迫切需要解决的临床问题。李

红良团队该研究成果首次明确：当NLR值高于时，使用激素和降低死亡率改善预后显著相关；当NLR值低于时，使用激素不仅

不能获益，反而会增加高血糖和感染的风险。这一“明确边界”在临床中的应用，将有望降低冠肺炎死亡率并大幅减少激素用药不良

反应的发生。

【4】 2020年3月27日，武汉大学李红良及袁玉峰共同通讯在Hepatology 在线发表题为“PerioperativePresentation of COVID‐19

Disease in a Liver Transplant Recipient”的研究论文，该研究在全球范围内首次报告了肝细胞癌（HCC）患者在围手术期接受了

肝移植并经历了COVID-19感染后的临床特征。该患者经过强化治疗后肺部感染有所改善，但仍表现出长时间的发热，淋巴细胞减少和

肝功能不稳定。重要的是，肝移植患者携带病毒的时间明显延长，并且病毒载量随着免疫抑制剂剂量的增加呈现明显增加的趋势。因

此，需要制定严格筛选指南，以帮助减少进一步的传播。此外，移植后感染COVID-19的患者应延长随访时间（ ）。

【5】2020年5月2日，武汉大学李红良、张丙宏、袁玉峰及黄晓东共同通讯在Hepatology 在线发表题为“Longitudinal

associationbetween markers of liver injury and mortality in COVID‐19 in China”的研究论文，该研究明确报告了冠患者肝

损伤指标水平和时间分布和动态模式，并确定了肝脏损伤的相关因素和死亡风险。由于肝损伤指标（尤其是AST）升高与死亡风险密

切相关，因此该研究表明应在监测期间监测这些参数（ ）。

【6】2020年7月14日，武汉大学李红良等团队在Hypertension 在线发表题为“Redefining cardiac biomarkers in

predictingmortality of inpatients with COVID-19”的研究论文，该研究发现在COVID-19患者中，心脏生物标志物【高敏心肌肌

钙蛋白(hs-cTnI)、氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、肌红蛋白（MYO）、肌酸激酶（CK）】的升高与28

天死亡显著相关。该研究还建立了一套适用于冠肺炎患者死亡风险预测的心损伤肌标志物水平临界值，仅为传统临床心肌损伤参考值

上限的19%~50%。这些发现可以帮助更好地管理COVID-19患者以改善预后。重要的是，建立的与COVID-19相关的心脏生物标志物的临

界水平可能成为将来的前瞻性研究和临床试验的有用标准。

【7】2020年10月2日，武汉大学李红良团队Cell子刊Med 上发表了题为“Kidney FunctionIndicators Predict Adverse Oues

of COVID-19”的重要研究成果，该项研究提供了明确临床依据，在全球首次阐明了入院血尿酸水平降低与冠患者死亡率及不良结局

密切有关，并证实血尿素氮升高与死亡风险高度相关。面对冠肺炎的全球蔓延及医疗资源紧缺的困境，该研究成果为冠入院患者的早

期风险分层、临床资源调配、临床诊治方案确定提供了直接指导。该研究于2020年12月入选Med 主编推荐的2020年度五大高关注研究

论文（ ）。

【8】2020年8月20日，武汉大学、中南大学、华中科技大学、加州大学洛杉矶分校等多机构合作，李红良、姬燕晓、折志刚、魏翔、

袁玉峰共同通讯在Cell Metabolism 在线发表题为“Metformin Use Is Associated with Increased Incidence of Acidosis but

notMortality in Individuals with COVID-19 and Pre-existing Type 2 Diabetes”的研究论文，该研究对1213例住院的COVID-19

和先前已患有T2D的患者进行的回顾性研究表明。在疫情早期，冠合并糖尿病患者的降糖药使用方案一直存在争议，二甲双胍是常

用的糖尿病一线用药。一方面，二甲双胍可能增加酸中毒风险；另一方面，二甲双胍的抗炎作用和保护心脏的作用可能使冠合并糖尿

病患者更大获益。李红良团队的该研究成果明确证实，二甲双胍的使用与酸中毒的发生率显著相关，特别是在严重COVID-19的情况下

，但与28天的COVID-19相关的死亡率无关。此外，二甲双胍的使用与减少心力衰竭和炎症显著相关。该研究发现支持在有糖尿病基础

的COVID-19患者中继续二甲双胍治疗，但是在严重COVID-19的患者中应密切监测酸中毒和肾功能（ ）。

【9】2020年6月24日，武汉大学、中南大学、华中科技大学、广东药科大学等多单位合作，李红良、蔡菁菁、王义斌、夏家红及郭姣

共同通讯在Cell Metabolism 在线发表题为“In-hospital Use of Statins is Associated with a Reduced Risk of

Mortalityamong Individuals with COVID-19”的研究论文，该研究在全球首次明确证明了使用他汀类药物，与降低冠肺炎患者的死

亡率显著相关：使用他汀类药物组的28天全因死亡率为%，明显低于非他汀类药物组%的死亡率。该研究为涉及他汀类药物治疗

COVID-19的前瞻性研究和随机对照试验提供了支持和指导，以进一步明确他汀类药物降低冠肺炎死亡率的效应。此外，本研究也为为

他汀类药物或他汀类药物与普利类/沙坦类（ACEI/ARBs）降压药联合治疗冠肺炎患者的安全性，提供了关键的支撑证据。（ ）。

【10】2020年6月3日，武汉大学李红良团队在Hypertension 在线发表题为parativeImpacts of ACE (Angiotensin-Converting

Enzyme) Inhibitors Versus Angiotensin IIReceptor Blockers on the Risk of COVID-19 Mortality”的研究论文，该研究基于

大规模的回顾性研究，证明了在医院内使用ACE抑制剂/ ARBs与有高血压、冠心病以及高血压合并冠心病基础疾病的COVID-19住院患

者28天死亡的风险较低相关。这些数据表明，在COVID-19的情况下，与非ACE抑制剂/ ARB相比，高血压和冠状动脉疾病患者可从服用

ACE抑制剂/ ARB获得益处。

【11】2020年4月15日，心血管级杂志Circulation 在线发表了武汉大学李红良教授与加拿大渥太华大学心脏中心的PeterP. Liu教

授合作的题为“The Scienceunderlying COVID-19： Implications for the Cardiovascular System”的深度综述文章。该文章围绕

COVID-19对心血管系统的影响，从临床和基础的角度对COVID-19进行了系统地梳理和阐述，为疫情早期冠肺炎的基础研究和临床治疗

提供了全面的参考和指导（ ）。

【12】2020年4月7日，武汉大学李红良等人在Clinical Science 在线发表题为“ACE2 the Janus-faced protein – from

cardiovascular protection to severeacute respiratory syndrome-coronavirus and COVID-19 ”的文章，该文章系统介绍了

SARS-COV-2受体ACE2的生理学功能，同时阐述了ACE2在COVID-19中潜在的治疗作用，为冠肺炎的用药方案选择和药物研发方向提供了

系统的参考（ ）。

心血管代谢性疾病基础研究方向主要研究成果盘点：

【13】2020年2月3日，武汉大学李红良团队在Hepatology 在线发表题为“Epidemiologicalfeature of NAFLD from 1999 to 2018

in China”的研究论文，该研究使用系统评价和荟萃分析方法分析和总结了过去20年中国NAFLD的流行病学特征。数据显示，NAFLD人

口迅速增长，已经成为晚期肝病及其并发症（例如HCC）的主要病因。更重要的是，NAFLD呈现明显的年轻化趋势。此外，NAFLD患者

的BMI和遗传风险存在很大的种族差异。NAFLD的区域流行病学模式表明，经济、环境和生活方式是疾病进展的关键因素。分析还表明

，由于诊断工具不足和缺乏有效的药物，许多患者仍未得到有效的诊断和治疗。研究提出未来亟待解决的与NAFLD相关的政策和

研究工作中的知识缺口，以减轻NAFLD疾病风险负担（ ）。

【14】2020年5月5日，武汉大学李红良团队在Cell Metabolism 在线发表题为“Low-DoseSorafenib Acts as a Mitochondrial

Uncoupler and Ameliorates NonalcoholicSteatohepatitis”的研究论文。索拉菲尼是目前肝细胞癌（HCC）治疗的一一线用药，

但副作用大，并且仅能延长患者个月的生存期，因此病人接受程度低。NASH是HCC的重要诱发因素，李红良研究团队发现小剂量、

早期索拉菲尼治疗能够有效治疗NASH引起的HCC。更重要的是，该研究发现小剂量索拉非尼早期治疗可以有效预防小鼠和猴子中NASH

的进展，而未发现任何明显的不良事件，该剂量相当于HCC临床剂量的十分之一。从机理上讲，索拉非尼在NASH中的获益与其在肝癌

中的典型激酶靶标无关，而主要依赖线粒体解偶联以及激活AMP激活的蛋白激酶（AMPK）。这种的索拉菲尼用药策略具有直接转化为

抗NASH治疗的潜力，且可以有效避免不良事件的发生。

【15】2020年3月19日，武汉大学李红良，姬燕晓及中南大学蔡菁菁共同通讯在Hepatology 在线发表题为“Hepatic Regulator ofG

protein Signaling 5 Ameliorates NAFLD by Suppressing TAK1‐JNK/p38 Signaling”的研究论文，该研究发现在肝细胞中，G蛋

白调控分子RGS5是NAFLD进展的有效抑制分子。RGS5直接与TAK1结合，抑制其过度磷酸化和下游JNK / p38信号级联的激活。研究表明

，RGS5可特异性的在病理条件下调控TAK1活性，是治疗NAFLD的的潜在靶分子( )。

【16】2020年4月7日，武汉大学李红良，折志刚及徐海波共同通讯在Cell Metabolism 在线发表题为“TNFAIP3 Interacting

Protein 3Overexpression Suppresses Nonalcoholic Steatohepatitis by Blocking TAK1Activation”的研究论文，该研究确定了

TNFAIP3相互作用蛋白3（TNIP3）作为一种型的NASH抑制因子。 肝细胞特异性TNIP3过表达会减弱高脂和高胆固醇（HFHC）饮食以及

高脂/高胆固醇加高果糖/蔗糖（HFF）两种饮食诱导的小鼠NASH的进展。TNIP3的这种抑制作用独立于其经典的作为TNFAIP3抑制子的

作用。该研究首次发现，TNIP3直接与TAK1相互作用，并通过E3连接酶TRIM8抑制TAK1在肝细胞中的泛素化和激活。值得注意的是，腺

病毒介导的TNIP3在肝脏中的表达有效阻断了NASH在小鼠中的进程。这些结果表明，TNIP3可能是NASH的有前景的治疗靶标( )。

【17】2020年2月27日，武汉大学李红良团队在Circulation Research 在线发表题为“Nonalcoholic Fatty Liver Disease

Pandemic Fuels the Upsurge inCardiovascular Diseases”的综述文章，该综述系统分析并总结了支持NAFLD作为心血管疾病的流

行病危险因素的临床证据，并讨论了在NAFLD加快心血管疾病进程的主要机理。后，该综述讨论了NAFLD的潜在治疗方法及其对心血

管疾病的潜在影响，并提出重视NAFLD管理对于预防心血管疾病具有重要的临床意义。（ ）。

【18】2020年8月31日，武汉大学朱丽华，李红良及黄赞共同通讯在Hypertension 在线发表题为“STEAP3 (Six-

TransmembraneEpithelial Antigen of Prostate 3) Inhibits Pathological Cardiac Hypertrophy”的研究论文，该研究首次发现

STEAP3是病理性心脏肥大的关键负调控因子。该研究发现，STEAP3的表达随病理性心肌肥厚程度明显降低。在主动脉缩窄诱导的小鼠

心脏肥大模型中，STEAP3缺乏明显恶化了心脏肥大和纤维化，而在心肌细胞特异性STEAP3过表达的小鼠中观察到相反的表型。从机制

上讲，该研究证明了STEAP3直接与Rho家族小GTPase 1结合并抑制了下游MAPK信号级联反应的激活。值得注意的是，STEAP3的抗肥大

作用在很大程度上被组成型活性突变体Rac1（G12V）的过表达所阻断。该研究表明，STEAP3通过阻止Rac1依赖性信号传导级联的激活

而充当病理性心肌肥大的型抑制因子，有助于探索病理性心肌肥大治疗的有效治疗策略（ ）。

【19】2020年7月20日，武汉大学李红良等团队在Hypertension 在线发表题为“Ca2+-Dependent NOX5 (NADPH Oxidase5)

Exaggerates Cardiac Hypertrophy Through Reactive Oxygen Species Production”的研究论文，该研究首次发现Ca2 +调节的

NOX5加重氧化应激和MAPK介导的心肌肥大和收缩功能障碍。该研究发现，NOX5在心力衰竭病人的心脏中表达增加。人源性心脏特异性

NOX5转基因小鼠在压力超负荷和血管紧张素Ⅱ输注后，表现出明显加重的左心室肥厚、间质纤维化和收缩功能障碍。机制研究发现，

NOX5的功能依赖于与活性氧水平的增加和氧化还原敏感MAPK的激活。该研究首次发现，NOX5参与氧化应激和MAPK介导的心肌肥大和收

缩功能障碍，是治疗心力衰竭的潜在靶点。

【20】2020年5月5日，武汉大学折志刚，李红良等人在J Am Heart Assoc 在线发表题为“CARD3 Promotes CerebralIschemia-

Reperfusion Injury Via Activation of TAK1”的研究论文，该研究表明，CARD3通过激活TAK1促进脑缺血再灌注（I-R）损伤，这

不仅揭示了I-R诱导的脑损伤的型调控轴，而且为脑卒中治疗及预后回复提供了的潜在的治疗方法。

激素被认为是目前一能够有效降低冠肺炎患者死亡率的治疗药物，但是激素对于改善冠肺炎患者的临床结局和降低死亡率的作用一

直存在很大的不确定性。在2003年非典期间，激素类药物曾救治了大批病人，但同时也带来了股骨头坏死等严重的并发症，有此前车

之鉴，激素在冠肺炎治疗中一直存在巨大的争议。疫情早期，针对激素治疗的态度明显分为两派：一派认为激素应尽早使用；另一派

认为激素弊大于利。

支持观点认为：激素的抗炎功能显著，当患者出现严重炎性反应时，使用激素有助于抑制炎性分泌物，增强肺部功能，降低患者死亡

率。

反对观点认为：冠肺炎患者用大剂量激素治疗存在继发感染、病毒清除时间延长、升高血糖等风险。

在此次冠肺炎的诊疗中，我国从一开始就对糖皮质激素类药物的使用表现出了谨慎的态度，激素使用有较为严格的限制条件。在国际

上，WHO早期曾旗帜鲜明地表达了反对态度。

2020年7月至9月之间，针对冠患者使用激素是否获益的临床试验结果陆续发布，提示激素对于重症患者具有明显的保护作用。2020年

9月2日，WHO经过对随机临床试验的前瞻性荟萃分析，发布的激素使用指南：

强烈建议使用全身用糖皮质激素来治疗重症和危重症冠肺炎患者

条件性建议在治疗非重症冠肺炎患者中不使用糖皮质激素

但是，指南中对于重症的判读并没有明确、客观、可量化的指标，临床医生对于激素到底应该什么时候用仍然非常迷茫。因此，尽早

明确激素药物的“使用边界”是冠肺炎治疗中迫切需要解决的临床问题。

针对这一亟待解决的临床难题，该研究收集了湖北省21家医院冠患者临床数据，建立了一个超过15000位冠住院病人的数据库（这也

是全球大的冠住院患者数据库之一）。通过严格的建模计算、分析、验证，该研究团队发现：“中性粒细胞—淋巴细胞比值（NLR

）”与冠患者的死亡风险以及使用激素是否获益密切相关。当NLR值高于时，使用激素和降低死亡率改善预后显著相关；当NLR值

低于时，使用激素不仅不能获益，反而会增加高血糖和感染的风险。

冠肺炎合并糖尿病将显著增加患者死亡率，而激素一个不可忽视的副作用就是升高血糖。该研究在糖尿病患者中进一步分析了激素使

用对死亡率和治疗效果的影响，发现糖尿病患者中使用激素不能明显降低死亡率或改善治疗效果，反而会增加继发感染和升高血糖的

副作用。

文章模式图（图源自Cell Metabolism ）

这一研究结果意义重大，首次明确回答了对于冠肺炎的治疗中，冠患者在怎样的情况下使用激素药物治疗可获得大益处，有助于更

好的指导临床激素用药。而且，NLR也是容易获得的血常规数据之一，其临床使用简便、高效、易行，对于激素药物的临床使用具

有明确而重要的指导意义。

当前，冠疫情仍处于全球大流行时期，严重威胁各国人民生命安全和身体健康。激素作为目前一能够显著降低患者死亡率的，

但是缺乏明确、客观、可量化的指标界定在什么样的病人中使用。该研究成果的问世，将帮助临床医生更准确的判断使用激素的时机

。

参考消息：