(一)发病原因

非常规慢病毒致病因子被认为是一种淀粉样蛋白原纤维(SAF)，构成此种原纤维特殊蛋白颗粒被称为朊病毒(PrP27-30)，这种慢病毒致病因子的性质既有病毒性传染发病特点，又有与常规病毒不同的理化特性和生物学特性。

理化特性表现为：

①具有高度抗各种消毒灭活能力;

②有抗高热80～100℃灭菌能力;

③具有抗紫外线和其他各种射线作用能力;

④常规电镜看不到病毒，只有用特殊理化方法可发现原纤维和蛋白颗粒。

其生物学特性为：

①宿主间可传递的传染性，潜伏期可长达数年或数十年;

②病理为变性改变，可见淀粉样斑块和胶质增生，但无炎性反应，亦无包涵体可见;

③无复发缓解病程，持续进展直至死亡;

④不产生干扰素，不受干扰素影响，孵育过程中不受任何免疫抑制或免疫增强的影响。

现在已知此慢病毒致病因子：

①在高热132℃ 60min可灭活;

②亦可在10%次氯酸钠溶液内浸泡1h以上或1N氢氧化钠内浸泡30min，反复3次即可灭活。

(二)发病机制

1982年Prusiner提出CJD系由一种特殊的，具有感染性质的蛋白质-朊蛋白(Prion Protein，PrP)所引起，从而否定了多年前Gajdusek所倡导的非寻常慢病毒感染学说。

PrP系一种单基因编码的糖蛋白，由253个氨基酸组成(鼠为254个氨基酸组成)，位于人的第20号染色体短臂上，可译框架由一个外显子组成，在N的末端的附近由富有脯氨酸和甘氨酸的短肽5次反复，正常中枢神经细胞表面也存在朊蛋白，称此为PrPc，分子量为30～33KD，其空间构象主要为α-螺旋状结构，蛋白酶K可以溶解，而异常PrP被称作为PrPsc，PrPES或PrPCJD，与PrPc截然不同，分子量为27～30KD，其空间构象近40%为β层状折叠，PrPSC数次的集结，则形成直径为10～20nm，长度100～200nm的物质，这种物质可能就是早期发现的羊瘙痒病相关原纤维(scrapic-associated-fiber，SAF)和朊蛋白质粒(prion liposome)，它不能被蛋白酶K所消化，PrPSC大量沉积于脑内，能摧毁自身的中枢神经系统，造成大脑广泛的神经细胞凋亡，脱失，形成海绵状脑病。

PrPSC是怎样进入中枢神经系统，又是怎样从正常的PrPc转变为异常的PrPSC，其详细途径和机制仍在研究中，不过，不同类型的CJD，其发生机制也不尽相同;一般来说，医源性CJD为传递感染，即将被PrPSC污染的组织或器械，通过脑深部电极检查，颅脑手术，硬脑膜移植，以及反复接受从垂体提取的生长激素或性激素肌注等，经过长达数年至数十年的复制而发病，家族性CJD则为PrP基因突变，即自体PrPc自发的发生结构改变，从而产生大量PrPSC，导致中枢神经系统变性，而散发性CJD可能为体细胞突变的结果。

这种异常朊蛋白在体内沉积可受若干因素影响，而左右其发病及临床表现，曾有人提出PrPSC是通过“内源性神经毒”的作用，才使神经细胞大量凋亡和脱失，所谓“内源性神经毒”，包括兴奋性氨基酸，各种细胞因子，自由基和一氧化氮等，PrPSC可能刺激神经胶质细胞分泌诸多的细胞因子，一氧化氮和自由基，自由基增多反过来又可以破坏神经元的正常功能，而产生神经细胞凋亡，不过，在诸多的影响发病因素当中，起着主要，关键和直接作用的，莫过于基因的点突变和插入性突变，在散发性CJD中密码子129(ATG-GTG)，180(GTC-ATC)，210(GAG-AAG)，208(CGC-CAC)位点突变时，直接影响CJD的临床表现与经过，这些事实，可以通过PrP基因检测得到证实。

病理改变：

1.大体所见

其大体所见，取决于病程长短，CJD可早于发病后数周内死亡，还可以迟至发病后数年或更长时间死亡，通常于病后10个月内死亡，病程短者目视基本正常，病程长者，脑重减轻，有人报告一病程9年的CJD，剖检时脑重仅575g，此时，脑沟变宽，脑回变窄，割面除进一步证明脑皮质，底节萎缩外，脑室呈对称性扩大，脑干，小脑，脊髓外观基本正常，CJD脑萎缩特点是对称性大脑萎缩，极严重病例可有纹状体，丘脑萎缩，大脑白质通常目视正常。

2.镜下主要改变

(1)海绵状变性：主要位于大脑灰质，严重者纹状体，脑干以及小脑分子层也可出现，大脑灰质深层呈多数小空泡，圆形，椭圆性，不规则形等，有的互相融合，小者直径仅1～2μm，大者可达50μm，早期仅见于大脑灰质深层，严重者可延及大脑灰质全层，这种小空泡往往位于神经细胞或胶质细胞周围，很少位于神经细胞内，海绵状变性多与神经细胞脱失，星形胶质细胞增生并存，急性发病，进展迅速者海绵状变性较慢性发病和进展缓慢者为重。

(2)神经细胞脱失：大脑灰质神经细胞呈弥散性脱失，以第3层和第5层最为明显，枕叶尤为突出，丘脑背内侧核，前核，外侧核细胞脱失也相当严重，尾状核，壳核，带状核改变程度与丘脑内侧核相似，苍白球，丘脑下核，乳头体改变轻微，海马Sommer区不受侵犯，多数CJD小脑有改变，其中，颗粒层细胞脱失程度重于Purkinje细胞，小脑诸核细胞正常，偶可见齿状核轻微改变，病程长者Purkinje细胞可有鱼雷样结构形成，脑干除桥核外均正常，红核，黑质，网状核及脑神经核正常，前角细胞可呈现单纯性萎缩，染色质溶解或凝集，而前角细胞脱失并不明显，病程越长神经细胞脱失也越重，反之，在迅速死亡或仅仅是脑活检的症例，很难判定是否有神经细胞脱失，特别是在海绵状变性不明显的标本中，尤为困难。

(3)胶质细胞增生：不论是急性经过或慢性进行性的症例，胶质细胞增生均十分突出，以星形胶质细胞为主，病程长经过缓慢者尤为突出，但其增生程度并非与神经细胞脱失相平行，有时尚可见到肥饱细胞和胞浆不规则的星形胶质细胞，通常看不到小胶质细胞增生，胶质结节和神经细胞被吞噬现象。

(4)白质改变：在慢性经过和病程较长的CJD，往往能看到大脑白质，海马缴，穹窿和视神经改变轻微，脊髓后根节，周围神经和自主神经均正常。

(5)淀粉样斑块：主要存在于小脑分子层，其次是齿状核，顶叶，海马，杏仁核，Coll核，三叉神经脊核和脊髓后角，淀粉样斑块中心部由无结构或颗粒状，大小不等，被PAS着染的物质组成，刚果红亦可着染，CJD病程短于6个月者，不能看到这种斑块，长于15个月的散发性CJD及家族性CJD脑内可以见到淀粉斑块。

3.电镜所见

突出改变是神经细胞突起的终末端及突触膜隙不清，突触小泡明显减少，CJD的典型所见为界膜状空泡变性(membrane bound vacuole)，神经细胞胞浆内染色体减少或消失，脂褐素堆积，髓鞘变薄，轴浆空化，星形胶质细胞增生，其胞浆内可见大量的次级溶酶体，偶可见到Rosenthal纤维，淀粉样斑块由7～10nm大小，放射状物质组成，混有10～100nm大小的浓染的颗粒，偶可见坏变的神经细胞突起和星形胶质细胞突起散在于此斑块内。

4.免疫组织化学

免疫组织化学染色，应用于朊蛋白感染疾病的诊断，无疑是一很大的贡献，以PrP抗血清为第一抗体，发现与证实PrP在中枢神经系统的存在与分布，并以此阳性结果区别于其他原因所引起的痴呆，早在1988年Kitamoto和Tateishi对CJD 30例，GSS 11例及非朊蛋白感染疾病所致的痴呆51例的脑组织切片，进行了免疫组织化学染色，结果表明CJD仅59.0% ，GSS 100.0%为阳性，其余各类变性疾病，如Alzheimer病，进行性核上麻痹，Huntington舞蹈病，脊小脑性共济失调，Pick病等均为阴性，但是原有的染色方法只能在病程长于13个月的CJD脑切片中获得阳性结果，事实是病程长于13个月的CJD，仅为该病的11%～61%，而病程较短的CJD仍为阴性，针对这一不足，近来有人成功地改进了染色前的操作过程，名为水解高压灭菌法(hydrolytic autoclaving)，这样，即使病程短于13个月的CJD也能较好地呈现阳性结果。

5.新变异型CJD的病理特点

近年，英国，法国共发现52例与传统性CJD不同的散发性CJD，称此为新变异型CJD(new variant of CJD)，其病理所见除具有经典型CJD的病理改变外，尚具有以下特征：

①丘脑和底节改变往往比大脑灰质重;

②PrP沉积广泛，尤以枕叶视皮质为最;

③以PrP抗血清为第一抗体的免疫组化染色结果与常见的CJD突触型相反，呈斑块型分布。